Лечение акне во время беременности

Обыкновенные угри (acne vulgaris) представляют собой хроническое воспалительное заболевание сально-волосяной единицы, характеризующееся невоспалительными (комедонами) и воспалительными поражениями (папулы, пустулы и узелки), которые могут привести к образованию рубцов и психологическому стрессу. У женщин, планирующих беременность или уже находящихся в гестационном периоде, это условие может быть особенно назойливым, учитывая физиологические изменения, а также непредсказуемый характер акне в течение этого периода. У многих женщин с акне наблюдается улучшение в I триместре беременности, однако в III триместре возможно обострение, что связано с ростом уровня андрогенов и увеличением продукции кожного сала. В дополнение к гормональным изменениям при беременности свой вклад могут внести и иммунологические изменения. Воспалительные поражения имеют тенденцию быть более распространёнными, чем невоспалительные, часто с распространением на туловище. Больные с акне в анамнезе более склонны к развитию акне во время беременности.

Лечение акне у беременных может быть сложной задачей, так как многие широко используемые и эффективные варианты лечения противопоказаны или не рекомендуются. Поэтому врачу крайне важно учитывать ограничения терапии в гестационный период, регламентированные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) [см. таблицу 1].

Таблица 1

Из-за присущих этических проблем, связанных с невозможностью клинических испытаний во время беременности, фармакокинетические и фармакодинамические данные для оценки безопасности лекарственного средства во время беременности ограничены, и рандомизированные контролируемые испытания акне лекарств не существуют. Следовательно, рекомендации по терапии в период беременности преимущественно опираются на наблюдательные исследования и доклинические данные, полученные на животных моделях.

Здесь мы рассмотрим данные по безопасности и эффективности общих лекарств при акне и наметим практический подход к лечению акне во время беременности на основе последних имеющихся данных [см. таблицу 2]. Вооружённые этой информацией врачи могут разработать безопасный и эффективный режим лечения акне для этой уникальной популяции пациентов.

Таблица 2

Поиск литературы и источники данных

Для этого обзора был произведён поиск в PubMed с использованием следующих ключевых терминов:

• акне;
• беременность;
• азелаиновая кислота;
• пероксид бензоила;
• салициловая кислота;
• аминолевулиновая кислота;
• фотодинамическая терапия;
• FDA беременность.

Ограничения по дате публикации не применялись. В поиск включались метаанализы рандомизированных контролируемых исследований, клинические испытания и обзоры. Кроме того, поиск вёлся в базах EMBASE, Cochrane и UpToDate.

Местное лечение

Для лёгких или умеренных акне местная терапия является стандартом лечения. Она также является важным компонентом лечения при более тяжёлых акне и действует синергически с оральными агентами. Во время беременности обязательно следует учитывать степень системного всасывания топического противоугревого препарата. Свойства обычно используемых топических агентов приведены в следующих разделах и в таблице 3.

Таблица 3

Азелаиновая кислота

Азелаиновая кислота классифицируется как категория B при беременности, потому что исследования на животных не выявили тератогенного эффекта, а данные исследований у человека отсутствуют. Азелаиновая кислота является естественной дикарбоновой кислотой с противомикробным, комедолитическим и мягким противовоспалительным свойствами с дополнительным преимуществом уменьшения поствоспалительной гиперпигментации. Не выявлено никаких признаков устойчивости P. acnes к азелаиновой кислоте. После нанесения её на кожу в кровоток попадает примерно 4% препарата.

Пероксид бензоила

Пероксид бензоила классифицируется как категория C при беременности. Примерно 5% попадает в кровоток и полностью метаболизируется в бензойную кислоту, которая также известна как пищевая добавка. Из-за быстрого почечного клиренса никакой системной токсичности не ожидается, а риск врождённых пороков развития теоретически мал. Пероксид бензоила обладает противомикробными, комедолитическими и противовоспалительными свойствами. На сегодняшний день факт резистентности P. acnes к бензоил пероксиду не установлен. Пероксид бензоила считается безопасным во время беременности и помогает предотвратить развитие резистентности при использовании в сочетании с антибиотиками.

Салициловая кислота

Салициловая кислота классифицируется как категория C при беременности. Нет исследований по местному применению салициловой кислоты у человека во время беременности, хотя описаны пороки развития у эмбрионов крыс при системном воздействии салициловой кислоты и введении Аспирина во время беременности. Это кератолитическое средство. Широкое применение высокой концентрации салициловой кислоты при гиперкератозах кожи приводило к случаям салицилат токсичности, но нет никаких аналогичных известных случаев, связанных с использованием препаратов с ней при акне. Риск во время беременности является низким при использовании на ограниченных участках кожи непродолжительными курсами.

Топические антибиотики

Топические антибиотики уже давно используются для лечения воспалительных акне. Эритромицин и Клиндамицин являются двумя наиболее часто назначаемыми при акне у беременных антибиотиками. Оба относятся к категории B при беременности. Кратковременное применение топически Эритромицина и Клиндамицина во время беременности является безопасным. Однако исследования последствий их длительного использования не проводились. Учитывая сообщения о случаях мембранозного колита, вызванного клостридиями, топический Клиндамицин следует использовать с осторожностью у пациентов с желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе. Топические Клиндамицин и Эритромицин уменьшают количество P. acnes в сальных фолликулах путём ингибирования синтеза бактериального белка, тем самым подавляя воспалительные акне. Комбинированное применение топических антибиотиков с бензоилпероксидом снижает риск развития резистентности и повышает эффективность терапии.

Топические ретиноиды

Топические ретиноиды являются производными витамина А и используются для лечения акне в течение более 30 лет. В Соединенных Штатах из их числа применяются Адапален, Третиноин и Тазаротен. Адапален и Третиноин отнесены FDA к препаратам категории C при беременности, в то время как Тазаротен отнесён к категория Х. Это частично обусловлено часто встречающимися врождёнными дефектами, при использовании системного ретиноида изотретиноина. Таким образом, Тазаротен не рекомендован к применению во время беременности.

Несмотря на сообщения о возможных врождённых дефектах, топические Адапален и Третиноин вряд ли приведут к врождённым порокам развития, учитывая их слабую кожную резорбцию. Недавно проведённый метаанализ исключил у них возможность значительного увеличения частоты выкидышей, врождённых пороков развития, недоношенности и низкой массой тела при рождении. Механизмы действия включают ускорение дифференцировки кератиноцитов, комедонолитический и противовоспалительный эффекты. Эти препараты тем не менее не рекомендованы беременным, так как соотношение риска и пользы у них остаётся под вопросом.

Топический Дапсон

Топический Дапсон представляет собой синтетический сульфон с антимикробными и противовоспалительными свойствами. Он отнесён при беременности к категории C. Высокие дозы у животных не показали тератогенных эффектов. На сегодняшний день его использование во время беременности не было связано с повышенным риском развития пороков у плода. Риск развития материнской анемии, а также гипербилирубинемии и гемолитической анемии у новорождённых, отмечается при пероральном применении Дапсона у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, но риск низок при наружном применении Дапсона.

Топический Дапсон был утверждён для лечения угрей в 2005 году. Следует проявлять осторожность, учитывая его относительно недавнее появление на рынке и отсутствие контролируемых исследований, подтверждающих его безопасность применения при беременности. Дапсон допустим при беременности в виде наружного применения, однако его безопасность не подтверждена контролируемыми исследованиями. Применение возможно только при превышении потенциальной пользы над риском.

Пероральные препараты

Некоторые пациенты не могут достичь удовлетворительных результатов при использовании только топических методов лечения. Оральные препараты в первую очередь показаны пациентам с умеренными и тяжёлыми формами воспалительных акне, а также в случаях неэффективности топической терапии. Свойства обычно используемых пероральных препаратов описаны в следующих разделах, а также в таблице 4.

Таблица 4

Оральные антибиотики

Оральные антибиотики улучшают воспалительные акне путём ингибирования роста P. acnes в пилосебационном комплексе. Антибиотики тетрациклинового ряда (в т. ч. Доксициклин и Миноциклин) кроме антибактериального оказывают прямое противовоспалительное действие. Наиболее часто используемыми пациентами (кроме беременных) антибиотиками являются:

• Доксициклин;
• Миноциклин;
• Эритромицин;
• Азитромицин;
• Цефалексин;
• Триметоприм/Сульфаметоксазол.

Из-за увеличения бактериальной резистентности, как правило, рекомендуется сочетать топический пероксид бензоила с оральными антибиотиками, ограничить использование коротких курсов оральных антибиотиков, и не использовать пероральные антибиотики для поддерживающей терапии акне. Чтобы ограничить развитие бактериальной резистентности, также следует избегать по возможности смены пероральных антибиотиков; если пероральный антибиотик доказал свою эффективность в прошлом, он должен быть назначен снова. Оральные антибиотики следует назначать во время беременности только тогда, когда потребность в них была чётко установлена.

Эритромицин является макролидом, отнесённым при беременности к категории B. Препарат плохо проникает через плаценту, что приводит к низкой концентрации в тканях плода. Эритромицин, как правило, считается безопасным во время любой стадии беременности при введении в течение нескольких недель. Его можно считать антибиотиком выбора для лечения тяжёлых воспалительных акне у беременных женщин. Тем не менее при длительном применении (более 6 недель) его эффекты изучены не были. Следует отметить, что эритромицина эстолат противопоказан из-за материнской гепатотоксичности.

Азитромицин является ещё одним макролидом, отнесённым FDA при беременности к категории B. Исследования на животных показали, что Азитромицин проникает через плаценту, не вызывая негативных последствий у плода. Азитромицин считается приемлемым у беременных с акне, но имеет меньше доступных данных о безопасности, чем Эритромицин.

Амоксициллин FDA включило в категорию B при беременности. Его применение в ранние сроки беременности может увеличить риск волчьей пасти. Амоксициллин может быть использован отдельно или в комбинации с другими препаратами в качестве препарата выбора для лечения резистентных акне. Может вызывать желудочно-кишечные побочные эффекты, такие как тошнота и рвота.

Цефалексин является цефалоспорином первого поколения с противовоспалительными свойствами и отнесён к категории B препаратов при беременности. Цефалексин не был связан с эмбриональными дефектами в исследованиях на животных. Хотя он эффективен в качестве противоугревого препарата, но есть некоторые опасения по поводу развития стафилококковой резистентности к нему.

Триметоприм действует как антагонист фолиевой кислоты и классифицируется как препарат категории C при беременности. Недавнее исследование показало, что применение Триметоприма в первом триместре было связано с удвоенным риском выкидыша. Поэтому использование Триметоприм/Сульфаметоксазола рекомендуется для применения во время беременности только тогда, когда нет альтернативы и когда преимущества перевешивают риски.

Тетрациклины классифицируются при беременности как препараты категории D. Исследования на животных выявили доказательства эмбриональной токсичности и фетотоксичности, в том числе токсических эффектов для фетальных зубов и костей. Тетрациклины связываются с кальция ортофосфатом и поэтому активно откладываются в зубах и костях. Отложения препарата в зубах сохраняются длительно, в результате чего молочные зубы детей, подвергшихся воздействию препарата после 20-й недели беременности, приобретают жёлтую окраску и со временем темнеют. Отложение в костях приводит к обратимому замедлению роста плода и подавлению роста малоберцовых костей, особенно при длительном применении препарата. Тетрациклины следует избегать во время беременности, особенно после первого триместра.

Важно отметить, что необходимы дополнительные доказательства относительно рекомендуемой длительности этих видов лечения. Эффекты длительного применения этих антибиотиков на плод не известны. Эти доводы должны быть сопоставлены ​​с тяжестью акне и альтернативными топическими методами лечения. Применение системных антибиотиков следует ограничить во втором и третьем триместрах, после завершения органогенеза, с ограничением длительности терапии до 4- 6 недель.

Оральные кортикостероиды

Острота течения тяжёлых акне, резистентных к терапии антибиотиками, может существенно снизиться при использовании оральных кортикостероидов. Преднизон FDA отнесён при беременности к категории C. Препарат был связан с волчьей пастью, замедленным ростом мозга, снижением миелинизации и уменьшением окружности головы в экспериментах на животных. У человека исследования показали повышенный риск развития волчьей пасти и небольшое увеличение частоты выкидышей и преждевременных родов. Мало данных о способности системных и топических стероидов преодолевать плацентарный барьер, хотя и было показано, что местные стероиды могут оказывать системное воздействие.

Преднизолон назначается в исключительных случаях, при тяжёлых фульминантных акне, после I триместра, в минимальных дозах и ограниченным курсом (не более 1 месяца). Использование стероидов в виде небольшого количества инъекций и коротких курсов оральных стероидов необходимых для редких, молниеносных случаев вульгарных угрей, вряд ли представляет дополнительные риски для плода. Дозировка Преднизолона не должна превышать 20 мг в сутки, а длительность курса — одного месяца на поздних сроках беременности.

Оральные ретиноиды

Изотретиноин часто назначают пациентам (кроме беременных) с упорными, конглобатными вульгарными угрями. Тератогенные эффекты изотретиноина хорошо известны и он отнесён к категории X. Препарат приводит к характерным уродствам, связанным с черепно-лицевой областью, центральной нервной системой, сердечно-сосудистой системой, вилочковой и паращитовидной железами. Изотретиноин был утверждён в 1982 году и работает за счёт сокращения производства кожного сала и нормализации процессов ороговения. Изотретиноин абсолютно противопоказан во время беременности.

Цинк

Цинк представляет собой дополнительный вариант терапии для беременных пациентов с акне. Сульфат цинка считается препаратом категории C при беременности, в то время как глюконат цинка не был официально классифицирован. Исследования на животных и исследования у человека, включая беременных женщин, получавших лечение при акне, не выявили повышенного риска аномалий плода, а также риска повреждения плода при дозах менее 75 мг/сутки. Цинк обладает антибактериальными, противовоспалительными свойствами и снижает продукцию кожного сала. Установлена его эффективность при лёгких и умеренных воспалительных акне при монотерапии или в комбинации с другими препаратами. Рекомендуемое количество цинка во время беременности составляет 11 мг/сутки. Потенциальные побочные эффекты включают тошноту и рвоту, как правило, зависимые от дозы.

Дополнительная терапия

Гликолевая кислота

Гликолевая кислота относится к категории N, то есть она не классифицирована по безопасности при беременности и применяется наружно при акне. Нет опубликованных сведений о каких-либо неблагоприятных эффектах её во время беременности. Исследования показали улучшение при воспалительных элементах и комедонах, хотя закрытые комедоны могут медленнее реагировать. Она также обладает дополнительными преимуществами, улучшая поствоспалительные изменения и увеличивая кожную абсорбцию топических препаратов.

Фотодинамическая терапия

Фотодинамическая терапия отнесена к категории C, при этом отсутствуют исследования на животных, оценивающие её влияние на репродуктивную функцию. По сравнению с контрольным лечением, фотодинамическая терапия привела к статистически значимому улучшению тяжести акне, а также к устойчивым результатам при сроке беременности до 20 недель после многократных обработок. Отсутствие страхового покрытия и частота необходимых сеансов в офисе дерматолога могут быть препятствием для использования у беременных.

Выводы

В этом обзоре мы выделили многочисленные возможности для врачей, которые лечат беременных пациентов с акне. Ниже представлен упрощённый алгоритм, который может служить отправной точкой при выборе терапии акне у беременных.

При лёгкой степени акне, характеризующейся прежде всего невоспалительными элементами сыпи, может быть рекомендован в качестве базисной терапии топический препарат азелаиновой кислоты или пероксид бензоила.

При воспалительных акне рекомендуется начинать терапию с комбинации топического Эритромицина или Клиндамицина с пероксидом бензоила.

При умеренных и тяжёлых воспалительных акне можно назначить оральный Эритромицин или Цефалексин, которые являются безопасными при использовании только в течение нескольких недель.

Курс Преднизолона не более месяца может быть полезен для лечения молниеносных конглобатных кистозных акне после первого триместра. Как правило, топические и пероральные антибиотики не следует использовать в качестве монотерапии, а для уменьшения бактериальной резистентности необходимо их сочетать с топическим бензоил пероксидом.

Дополнительную терапию, обсуждаемую в данном обзоре следует рассматривать с учётом реакции пациента и его предпочтений. Основные рекомендации приводятся в таблице 5. Мы надеемся, что данный обзор будет полезен для врачей, занимающихся лечением акне у беременных.

Таблица 5

Представленные данные могут служить клиническим ориентиром при выборе безопасной и эффективной терапии акне у беременных, с учётом стадии беременности, выраженности проявлений и индивидуальных особенностей пациентки.

Список литературы:

1. Akhavan A, Bershad S. Topical acne drugs: review of clinical properties, systemic exposure, and safety. Am J Clin Dermatol 2003;4:473–92. CrossRef PubMed Web of Science Google Scholar
2. Jones SV, Ambros-Rudolph C, Nelson-Piercy C. Skin disease in pregnancy. BMJ 2014;348:g3489. FREE Full Text Google Scholar
3. Pugashetti R, Shinkai K. Treatment of acne vulgaris in pregnant patients. Dermatol Ther 2013;26:302–11. PubMed Google Scholar
4. Dréno B, Blouin E, Moyse D, Bodokh I, Knol A, Khammari A. Acne in pregnant women: a French Acta Derm Venereol 2014;94:82–3. PubMed Google Scholar
5. Wolverton SE, ed. Comprehensive dermatologic drug therapy. 3rd ed. Philadelphia: Saunders; 2012. Google Scholar
6. Murase JE, Heller MM, Butler DC. Safety of dermatologic medications in pregnancy and lactation: part I. Pregnancy. J Am Acad Dermatol 2014;70:401.e1–14; quiz 415. Google Scholar
7. Williams HC, Dellavalle RP, Garner S. Acne vulgaris. Lancet 2012;379:361–72. CrossRef PubMed Web of Science Google Scholar
8. Parry MF, Rha CK. Pseudomembranous colitis caused by topical clindamycin phosphate. Arch Dermatol 1986;122:583–4. CrossRef PubMed Web of Science Google Scholar
9. Siegle RJ, Fekety R, Sarbone PD, Finch RN, Deery HG, Voorhees JJ. Effects of topical clindamycin on intestinal microflora in patients with acne. J Am Acad Dermatol 1986;15(2 Pt 1):180–5. PubMed Web of Science Google Scholar
10. Patel M, Bowe WP, Heughebaert C, Shalita AR. The development of antimicrobial resistance due to the antibiotic treatment of acne vulgaris: a review. J Drugs Dermatol 2010;9:655–64. PubMed Web of Science Google Scholar
11. Kinney MA, Yentzer BA, Fleischer AB, Feldman SR. Trends in the treatment of acne vulgaris: are measures being taken to avoid antimicrobial resistance? J Drugs Dermatol 2010;9:519–24. PubMed Google Scholar
12. Berard A, Azoulay L, Koren G, Blais L, Perreault S, Oraichi D. Isotretinoin, pregnancies, abortions and birth defects: a population-based perspective. Br J Clin Pharmacol 2007;63:196–205. CrossRef PubMed Web of Science Google Scholar
13. Panchaud A, Csajka C, Merlob P. Pregnancy outcome following exposure to topical retinoids: prospective study. J Clin Pharmacol 2012;52:1844–51. CrossRef PubMed Google Scholar
14. Kaplan YC, Ozsarfati J, Etwel F, Nickel , Nulman I, Koren G. Pregnancy outcomes following first trimester exposure to topical retinoids : a systematic review and meta-analysis. Br J Dermatol 2015;173:1132–41. PubMed Google Scholar
15. Gamble R, Dunn J, Dawson A, et al. Topical antimicrobial treatment of acne vulgaris: an evidence-based review. Am J Clin Dermatol 2012;13:141–52. CrossRef PubMed Google Scholar
16. Nosten F, McGready R, d’Alessandro U, et al. Antimalarial drugs in pregnancy: a review. Curr Drug Saf 2006;1:1–15. CrossRef PubMed Google Scholar
17. James KA, Burkhart CN, Morrell DS. Emerging drugs for acne. Expert Opin Emerg Drugs 2009;14:649–59. PubMed Google Scholar
18. Kong YL, Tey HL. Treatment of acne vulgaris during pregnancy and lactation. Drugs 2013;73:779–87. PubMed Google Scholar
19. Thiboutot D, Gollnick H, Bettoli V, et al. New insights into the management of acne: an update from the Global Alliance to Improve Outcomes in Acne Group. J Am Acad Dermatol 2009;60(5 Suppl):S1–50. CrossRef PubMed Web of Science Google Scholar
20. Romoren M, Lindbaek M, Nordeng H. Pregnancy outcome after gestational exposure to erythromycin-a population-based register study from Norway. Br J Clin Pharmacol 2012;74:1053–62. CrossRef PubMed  Google Scholar
21. Al Hammadi A, Al-Haddab M, Sasseville D. Dermatologic treatment during pregnancy: practical overview. J Cutan Med Surg 2006;10:183–92. Google Scholar
22. Hale EK, Pomeranz MK. Dermatologic agents during pregnancy and lactation: an update and clinical review. Int J Dermatol 2002;41:197–203. CrossRef PubMed Web of Science Google Scholar
23. Lin KJ, Mitchell AA, Yau W-P, Louik C, Hernández-Díaz S. Maternal exposure to amoxicillin and the risk of oral clefts. Epidemiology 2012;23:699–705. PubMed Google Scholar
24. Turowski CB, James WD. The efficacy and safety of amoxicillin, trimethoprim-sulfamethoxazole, and spironolactone for treatment-resistant acne vulgaris. Adv Dermatol 2007;23:155–63. PubMed Google Scholar
25. Fenner JA, Wiss K, Levin NA. Oral cephalexin for acne vulgaris: clinical experience with 93 patients. Pediatr Dermatol 2008;25:179–83. PubMed Google Scholar
26. Andersen JT, Petersen M, Jimenez-Solem E, et al. Trimethoprim use in early pregnancy and the risk of miscarriage: a register-based nationwide cohort study. Epidemiol Infect 2013;141:1749–55. Google Scholar
27. Park-Wyllie L, Mazzotta P, Pastuszak A, et al. Birth defects after maternal exposure to corticosteroids: prospective cohort study and meta-analysis of epidemiological studies. Teratology 2000;62:385–92. CrossRef PubMed Web of Science Google Scholar
28. Rennick GJ. Use of systemic glucocorticosteroids in pregnancy: be alert but not alarmed. Australas J Dermatol 2006;47:34–6. CrossRef PubMed Google Scholar
29. Gur C, Diav-Citrin O, Shechtman S, Arnon J, Ornoy A. Pregnancy outcome after first trimester exposure to corticosteroids: a prospective controlled study. Reprod Toxicol 2004;18:93–101. CrossRef PubMed Web of Science Google Scholar
30. Dréno B, Blouin E. [Acne, pregnant women and zinc salts: a literature review]. Ann Dermatol Venereol 2008;135:27–33. PubMed Google Scholar
31. Brocard A, Dréno B. Innate immunity: a crucial target for zinc in the treatment of inflammatory dermatosis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011;25:1146–52. PubMed Google Scholar
32. Brandt S. The clinical effects of zinc as a topical or oral agent on the clinical response and pathophysiologic mechanisms of acne: a systematic review of the literature. J Drugs Dermatol 2013;12:542–5. PubMed  Google Scholar
33. Taub AF. Procedural treatments for acne vulgaris. Dermatol Surg 2007;33:1005–26. PubMed Google Scholar
34. Hongcharu W, Taylor CR, Chang Y, Aghassi D, Suthamjariya K, Anderson RR. Topical ALA-photodynamic therapy for the treatment of acne vulgaris. J Invest Dermatol 2000;115:183–92. CrossRef PubMed Web of Science Google Scholar
35. de Leeuw J, van der Beek N, Bjerring P, Neumann HAM. Photodynamic therapy of acne vulgaris using 5-aminolevulinic acid 0.5% liposomal spray and intense pulsed light in combination with topical keratolytic agents. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010;24:460–9. PubMed Google Scholar
36. Dréno B, Layton A, Zouboulis CC, et al. Adult female acne: a new paradigm. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013;27:1063–70. PubMed Google Scholar
37. Purdy S, de Berker D. Acne vulgaris. BMJ Clin Evid 2011;2011. pii. 1714. Google Scholar

Авторы: Анна Л., Чен А., Ци Ц., Райнер Б., Сакс Д., Хельфрич И. (Университет Джона Хопкинса, Университет Мичигана, США)

По материалам JABFM