Поминдальничаем? О миндальной кислоте — химическом веществе и косметическом ингредиенте

Миндальный цвет, сладкий миндаль, миндальное молочко… Всё, что связано с миндалём, имеет особый оттенок изысканности, мягкости и деликатности. Недаром в русском языке даже есть глагол «миндальничать» — нежничать, говорить слащаво (Словарь Михельсона); деликатничать, церемониться (Словарь русских синонимов).

Не стала исключением и миндальная кислота — популярный ингредиент современных косметических препаратов, основной характеристикой которого тоже является постепенность и мягкость действия.

• Миндаль — языческий и библейский символ чистоты, непорочности и скрытой истины. Для иудеев миндаль является символом бессмертия.
• В христианской иконографии идея непорочности и чистоты выражена в виде мандорлы (от итал. mandoria — миндаль) — миндалевидного ореола вокруг Богоматери и Иисуса.
• Арабские мистики сладкое ядро миндаля, скрытое под скорлупой, отождествляют с мистической сущностью, спрятанной под покровами видимой оболочки.
• В Китае миндаль символизирует принцип инь (женское начало) в дуалистической философской системе инь-ян. Миндаль — это символ возрождения, осторожности и утончённости.

«Ветви цветущего миндаля», 1890 г. Винсент ван Гог

Миндальная кислота: химические и физические свойства

«Двуликий Янус» — миндальная кислота — сочетает в себе свойства спиртов и кислот, поскольку содержит гидроксильную (спиртовую) — ОН и карбоксильную (кислотную) — СООН группы. Эта 2-гидрокси-2-фенилуксусная (фенилгликолевая) ароматическая α-гидроксикислота имеет химическую формулу НОСН(С₆Н₅)СООН.

Миндальная кислота — белое кристаллическое вещество, которое растворимо и в воде (1 г в 6,3 мл), и гораздо лучше в полярных органических растворителях. Молекула миндальной кислоты имеет молекулярный вес 152 Да и рKa 3,41 при 25 °С.

В миндальной кислоте есть асимметричный атом углерода, поэтому она может существовать в виде двух хиральных (зеркально симметричных) D — (dextro — правый) и L — (levo — левый) изомеров, биологическая активность которых может различаться, а также в виде их рацемической смеси — параминдальной кислоты.

Первое сообщение о получении миндальной кислоты при нагревании соляной кислоты с амигдалином, цианогенным гликозидом, содержащимся в горьком миндале, абрикосе и дикой вишне, было сделано в 1909 году Уолкером (Walker) и Криблом (Krieble) [1]. В настоящее время миндальную кислоту обычно получают путём кислотного гидролиза манделонитрила либо основного гидролиза фенилхлоруксусной кислоты или дибромацетофенона [2].

Многие производные миндальной кислоты — токсичные соединения, которые могут использоваться и животными, и человеком для защиты. Интересный факт: тело многоножки Apheloria corrugate покрыто манделонитрилом, который это членистоногое существо при нападении врага энзиматически разлагает на бензальдегид и ядовитый цианид, убивающий агрессора. Человек для своей защиты от опухолей тоже применяет родственное миндальной кислоте вещество — амигдалин, более известный врачам как препарат Лаэтрил.

Многоножка Apheloria corrugate

Миндальная кислота и её производные в организме человека

В нашем теле производные миндальной кислоты являются нормальными промежуточными продуктами метаболических превращений катехоламинов адреналина и норадреналина, которые происходят с участием ферментов моноаминоксидазы и катехол-0-метилтрансферазы [1]. Некоторыми исследователями одно из таких производных — ванилилминдальная кислота — используется как показатель стрессовой нагрузки, как это было сделано, например, при оценке влияния практики Сахаджа-йоги на состояние эпилептиков.

По содержанию ванилилминдальной кислоты в моче врачи судят также об активности феохромоцитомы — опухоли хромаффинной ткани надпочечников.

Содержание миндальной кислоты в моче используется как важнейший маркер контакта человека со стиреном (винилбензолом). Стирен — сильнейший нейротоксин, карциноген, вещество, токсичное по отношению к репродуктивным органам, очень широко применяется в производстве пластиков и полимеров, лакокрасочных работах. Поэтому контроль за «нагрузкой» стиреном организма людей, занятых в таких производствах, — важная задача врачей-профпатологов.

Медицинское применение миндальной кислоты

Миндальная кислота имеет многолетнюю историю применения в медицине. Химическая структура миндальной кислоты подобна структуре многих хорошо известных антибиотиков, поэтому её чаще всего используют в качестве антибактериального средства, особенно как антисептик для мочевых путей. Она ингибирует рост колоний таких микроорганизмов, как Staphylococcus aureus, Bacillus proteus, Escherichia coli, Aerobacter aerogenes. Известны антипаразитарные свойства миндальной кислоты, её применяют также для лечения токсоплазмоза [3].

В 2000-х годах врачи обратили внимание на миндальную кислоту как на средство для борьбы с вирусом иммунодефицита человека. Для этих целей миндальная кислота используется в полимерной форме. Оказалось, что её противовирусное действие сложно и многопланово: это и вируцидные свойства, и способность ингибировать пролиферацию вируса, и подавление интернализации вируса в его главные мишени — дендритные клетки [4].

Цианогенные гликозиды миндальной кислоты (амигдалин) обладают противоопухолевой активностью, ингибируя действие промоторов опухолей (тех, например, которые активируют вирус Эпштейн-Барра) и замедляя развитие опухолей кожи. Причем их эффективность сравнима с хорошо изученным противоопухолевым веществом эпигаллокатехингаллатом, которое выделяют из зелёного чая.

Такие лекарства, как цикланделат (cyclandelate) (вазодилятатор, применяется в лечении атеросклероза и болезни Рейно) и гоматропин (homatropine) (ингибирует мускариновые ацетилхолиновые рецепторы, поэтому обладает атропиноподобным действием) являются эфирами миндальной кислоты.

Миндальная кислота в косметологии

Пионером в использовании миндальной кислоты в препаратах для ухода за кожей стал в 1969 году доктор Джеймс Фултон (James Е. Fulton), более известный как «соавтор» Альберта Клигмана в разработке лекарственных средств на основе трансретиноевой кислоты (Retin-A) [1]. Получается, что миндальная кислота в дерматологии стала применяться даже раньше, чем современный «хит» — гликолевая кислота. Действительно, американские врачи Ван Скотт и Ю на целых 5 лет позже, в 1974 году, впервые обнародовали результаты своего опыта применения гликолевой кислоты в лечении ихтиоза. Однако затем последовали долгие годы забвения, в течение которых миндальная кислота не привлекала широкого внимания медицинской общественности. Её «второе рождение» состоялось уже в середине 1990-х, когда стали очевидны сильные и слабые стороны ставшей за эти годы чрезвычайно популярной в косметологии гликолевой кислоты и возникла необходимость в новых, эффективных средствах омоложения и коррекции эстетических дефектов кожи.

Почему же изменился фокус внимания специалистов эстетической медицины?

Как известно, гликолевая кислота является самой маленькой по размерам и молекулярному весу (76 Да) α-гидроксикислотой, поэтому она чрезвычайно легко и быстро проникает в кожу, где производит благоприятные эффекты:

• увлажняет, поскольку удерживает вокруг себя молекулы воды;
• способствует эксфолиации кожи, разрушая связи между мёртвыми клетками рогового слоя — корнеоцитами;
• уменьшает мелкие морщины и т. д.

Однако такая быстрая и часто неравномерная абсорбция гликолевой кислоты кожей сопровождается развитием раздражения и появлением чувства жжения, особенно у пациентов с чувствительной кожей.

Миндальная кислота, хоть и является самой маленькой ароматической α-гидроксикислотой, имеет более внушительный вес (152 Да) и более низкий рKa, равный 3,41 (у гликолевой — 3,83 при 25 °С). Именно поэтому проникает она в кожу медленнее и равномернее, производит все эффекты, свойственные другим α-гидроксикислотам, и оказывается идеальным агентом для проведения пилинга у людей с чувствительной кожей. А её антимикробная активность расширяет «сферу деятельности» препаратов с миндальной кислотой на пациентов, страдающих тяжёлыми формами акне и гиперпигментаций, а также делает их предпочтительными средствами при всех воздействиях в эстетической медицине, когда необходим особый контроль над развитием вирусных и бактериальных осложнений.

Миндальная кислота и барьерные функции кожи

При проведении поиска по словосочетанию «mandelic acid (and) skin (and) mechanism of action» в базе данных Pubmed было найдено 9 работ (1964-2010 гг.), ни одна из которых не была посвящена изучению специфичных молекулярных механизмов действия миндальной кислоты в коже.

К счастью, у нас есть действительно свежие (2010 год) данные о том, как состояние кислотной мантии кожи влияет на барьерные функции [5], поэтому можно понять хотя бы одну сторону действия миндальной кислоты, а именно её эффекты, связанные со способностью снижать pH рогового слоя.

Дело в том, что pH кожи — наиболее низкий на поверхности рогового слоя (около 4,8-5,7) и постепенно повышающийся при движении в глубину кожи (до 7,3-7,4) — влияет на активность многочисленных ферментов, содержащихся в роговом слое и эпидермисе. Известно, что каждый фермент имеет свой оптимальный pH, при котором он функционирует наиболее эффективно, поэтому изменения pH кислотной мантии обеспечивают тонкую настройку — «тюнинг» — ферментативных систем в соответствии с постоянно меняющимися условиями, в которые попадает вместе с нами наша кожа.

Нарушение кислотной мантии кожи, а значит, и всего кожного барьера встречается чрезвычайно часто. Использование щелочного мыла, действие загрязнений окружающей среды, разнообразные патологические состояния приводят к повышению pH кожи. Кожа младенцев и пожилых людей конституционально имеет более щелочное, чем в норме, значение pH, поэтому априори более уязвима.

Один из механизмов действия миндальной кислоты может быть связан с работой сериновых протеаз. Эти ферменты (калликреины, матриптаза, простазин и другие) имеют оптимум активности при нейтрально-щелочных значениях pH. Сериновые протеазы обнаружены на всех уровнях рогового слоя, но максимально они экспрессируются на границе рогового и гранулярного слоя эпидермиса. При повышении pH кожи сериновые протеазы начинают работать активнее, что выражается в ингибировании образования ламеллярных телец (поставщиков липидов для рогового слоя) в кератиноцитах гранулярного слоя, в деградации и инактивации ферментов (кислой сфингомиелиназы и β-глюкоцереброзидазы), ответственных за процессинг (созревание) липидов в роговом слое, в разрушении белковых компонентов корнеодесмосом — структур, определяющих связь корнеоцитов между собой.

Ещё одна сторона действия сериновых протеаз — активация предшественника интелейкина-1b (pro-IL-1b), в больших количествах «хранящегося» в роговом слое, и запуск связанного с ним каскада воспалительных реакций. Некоторые сериновые протеазы также способны активировать PAR-2 (protease-activated receptor-2), являющийся трансмембранным сигнальным рецептором развития эпидермального воспаления.

Миндальная кислота мягко понижает pH рогового слоя, тем самым она может вывести сериновые протеазы из «зоны комфорта». В результате в кератиноцитах стимулируется образование и созревание ламеллярных телец, в роговой слой поступает больше липидов, они качественно созревают по мере продвижения к поверхности кожи, а корнеоциты глубоких слоёв кожи оказываются более прочно связанными между собой. Чрезвычайно важно и то, что может прерываться развитие воспалительных реакций в коже.

Однако только сериновыми протеазами дело не ограничивается. В эпидермисе существуют другие протеолитические ферменты с оптимумом работы при кислых значениях pH: цистеиновые и аспартатные протеазы. Одна из многочисленных функций этих ферментов — участие в образовании роговых конвертов. Естественно, существует возможность активации этих протеаз в присутствии миндальной кислоты, сдвигающей pH в кислую сторону. Это может привести к более эффективному образованию роговых конвертов.

Так можно представить себе один «пласт» механизмов, посредством которых миндальная кислота способна восстанавливать кожный барьер со всеми вытекающими отсюда последствиями: увеличением увлажнённости кожи, возрастанием устойчивости к повреждающим влияниям, ускорением репаративных процессов.

Клинические исследования эффективности и безопасности действия миндальной кислоты на кожу

Клинические исследования противовозрастного и противоугревого действия миндальной кислоты [3]

Поиск в данном направлении привёл к обнаружению трёх работ, первая из которых, датированная 1999 годом [3], одновременно явилась и наиболее основательным исследованием противовозрастных эффектов миндальной кислоты и её антибактериального действия при лечении акне и в профилактике грамотрицательных бактериальных инфекций после лазерной шлифовки кожи.

В работе представлены результаты пилотных открытых испытаний, охватывающих более чем 1100 пациентов и проводившихся в течение 3 лет в Gateway Aesthetic Institute и Laser Center (Солт Лейк Сити, штат Юта, США). Описано действие геля и лосьона для наружного применения, содержащих 2 и 10 % миндальной кислоты и предусматривающих двукратное ежедневное использование, а также рассмотрены эффекты пилингов 30 и 50 % миндальной кислотой.

Процедура миндального пилинга проводилась следующим образом: после очищения лица препаратом с 2 % миндальной кислотой на кожу с помощью марлевого аппликатора наносили состав для пилинга, после чего кожу деликатно массировали. Время экспозиции состава с миндальной кислотой на коже составляло не более 5 минут, однако было показано, что более длительное время пребывания кислоты на коже также является безопасным. Завершали процедуру промыванием кожи водой и однократным нанесением на неё мягкого стероидного препарата — лосьона с десонидом (0,05 %).

Документация результатов осуществлялась с помощью фотографирования, проводился общий осмотр кожи, отмечались улучшения и побочные эффекты. Оценивались также изменение состояния акне, текстура кожи, морщины, выраженность лентиго и мелазмы. Были получены следующие результаты:

1. Изменение эстетических параметров кожи

Применение миндальной кислоты приводило к уменьшению тонких морщин и улучшению текстуры кожи. Эти изменения развивались достаточно быстро — за несколько дней или недель — в обычной для α-гидроксикислот манере. Основное различие между гликолевой и миндальной кислотой заключалось в отсутствии раздражения кожи и эритемы, которые часто сопровождают пилинг препаратами гликолевой кислоты в концентрации от 30 до 70 %. Снизилась вероятность развития струпа и появления волдырей. В целом повторяющиеся еженедельные пилинги с 5-минутным временем экспозиции миндальной кислоты хорошо переносились большинством пациентов. Как и в случае с гликолевой кислотой, эффект пилинга сохранялся в течение месяцев и даже лет, причём с характерной для миндальной кислоты особенностью — постепенным и непрерывным уменьшением тонких линий и морщин.

2. Влияние миндальной кислоты на гиперпигментацию кожи

Результаты исследования показали, что при использовании продуктов с миндальной кислотой быстро корректируется аномальная пигментация, включая мелазму, поствоспалительную гиперпигментацию и лентиго. У многих пациентов достигалось 50 % улучшение после 1 месяца использования лосьона с 10 % миндальной кислоты. Причём при сочетании препаратов миндальной кислоты с другими отбеливающими агентами (гидрохиноном и койевой кислотой) удавалось получить превосходные результаты за более короткое время и без развития побочных эффектов, характерных для действия этих отбеливателей.

Дермальная мелазма часто трудно поддаётся лечению препаратами для наружного применения, она отвечает на воздействия гораздо медленнее, чем эпидермальная, но с помощью миндальной кислоты автору работы удавалось добиться заметного улучшения даже у тех пациентов, у которых применение третиноина, гидрохинона и стероидов не приводило к заметному осветлению очагов гиперпигментации.

Особенно значительным было преимущество миндального пилинга у пациентов с тёмной кожей. В этом случае предотвращалось развитие поствоспалительной гиперпигментации кожи, которая часто сопровождала использование гликолевой кислоты, третиноина и гидрохинона пациентами с III-VI фототипом кожи по Фитцпатрику.

3. Миндальная кислота и акне

С помощью препаратов миндальной кислоты было достигнуто улучшение состояния кожи у многих пациентов с воспалительной комедональной, пустулёзной и папулёзной формами акне. Пациенты с грамотрицательным фолликулитом также отметили улучшение при использовании этих продуктов. Хороший эффект наблюдался и у пациентов с резистентностью к местным и системным антибиотикам. Наиболее выраженный эффект развивался у пациентов с 1-3 степенью заболевания. Важно, что многие пациенты смогли контролировать акне только с помощью миндальной кислоты, без использования традиционных противоугревых продуктов. Особо показана к применению миндальная кислота в случае сочетания фотостарения и акне, а также у пациентов с угревой формой розацеа.

4. Эффект сочетания препаратов миндальной кислоты и лазерных технологий омоложения кожи

В течение 2-4 недель до лазерной шлифовки дважды в день пациенты применяли препараты с 2-10 % миндальной кислоты. Затем проводилась процедура с использованием лазера, и по завершении реэпителизации возобновлялось использование средств с миндальной кислотой, которое в среднем продолжалось в течение 11 месяцев. Назначались также топические формы витаминов А, С, Е и D₃ и солнцезащитные средства с SPF15. Результаты комбинированной терапии оценивали по времени реэпителизации, по числу случаев возникновения грамотрицательных инфекций, длительности существования постоперационной эритемы, выраженности поствоспалительной пигментации, милиумов и других осложнений. Наиболее заметным результатом такого протокола было практически полное отсутствие инфекционных осложнений и чрезвычайно редкие случаи развития гиперпигментации.

Сравнительное исследование эффективности салицилово-миндального и гликолевого пилинга в отношении вульгарных акне в активной стадии, постакнетических рубцов и гиперпигментации [6]

В работе проводилось сравнение пилингов 35 % гликолевой кислотой и смесью 20 % салициловой и 10 % миндальной кислот. В исследовании приняли участие 44 пациента с акне, постакнетическими рубцами и гиперпигментацией, которые были разделены на 2 группы: одной группе участников проводили гликолевый пилинг, другой — салицилово-миндальный. В каждой группе было проведено 6 процедур с двухнедельными интервалами. Рассматривались объективные показатели состояния кожи и субъективные оценки, данные пациентами. Отмечались также побочные реакции в случае их возникновения.

Результатом исследования стало подтверждение факта высокой эффективности обоих протоколов, однако было отмечено статистически значимое преимущество салицилово-миндального пилинга, который более выражено уменьшал воспалительную реакцию при акне, корректировал гиперпигментацию и характеризовался меньшей частотой развития реакций раздражения кожи.

Сравнительное исследование эффективности и переносимости эксфолиирующих агентов методом отражательной спектрофотометрии [7]

Эта работа, опубликованная в 2010 году, представляет результаты, полученные с использованием нового протокола для оценки эксфолиации, проводимой in vivo и основанной на измерении DHA (дигидроксиацетон) — индуцированной пигментации кожи. Переносимость гликолевой и миндальной кислот определялась по степени эритемы, развивающейся после воздействия этих веществ в возрастающих концентрациях. Эффект фотосенсибилизации оценивался по увеличению чувствительности к УФ-свету участков кожи, предварительно обработанных кислотами. Способность кислот увеличивать скорость регенерации кожи устанавливалась по уменьшению времени обновления кожи. Все измерения проводились с помощью метода отражательной спектрофотометрии.

В результате исследования обнаружено, что гликолевая кислота (10 %) приводила к более быстрой эксфолиации, более интенсивной эритеме и более выраженному эффекту фотосенсибилизации по сравнению с миндальной кислотой. Таким образом, было показано, что миндальная кислота не вызывает фотосенсибилизации и индуцирует более медленное, но более мягкое и безопасное эксфолиирующее действие, чем гликолевая кислота.

Вместо заключения…

Все, чай, друг на друга любуетесь да миндальничаете.

А. Н. Островский. «Свои люди — сочтёмся»

Итак, как показывают приведённые примеры клинических исследований, миндальная кислота действительно даёт нам возможность и полюбоваться друг другом, улучшая эстетические аспекты кожи, и «поминдальничать» при проведении косметических процедур с её использованием — настолько они комфортны и безопасны. Надеемся, что дальнейшие научные исследования смогут пролить свет на молекулярные механизмы, лежащие в основе такого мягкого действия миндальной кислоты, и это позволит вывести процедуры эстетической медицины на новый уровень комфортности и эффективности.

Литература:

1. http://en.wikipedia.org/wiki/Man-delic_acid
2. Ritzer E., Sundermann R. Hydroxycar-boxylic Acids, Aromatic. In Uilmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry 2002, Wiley-VCH, Weinheim.
3. Taylor M.B. Summary of mandelic acid for the improvement of skin conditions. Cosmetic Dermatology 1999;6:26-28.
4. Ward M., Yu B., Wyatt V. et al. Anti-HIV-1 activity of polyfmandelic acid) derivatives. Biomacromolecules 2007; 8(11): 3308-3316.
5. Hachem J.R, Roelandt T., Schurer N. et al. Acute Acidification of Stratum Corneum Membrane Domains using polyhydroxyl acids improves lipid processing and inhibits degradation of corneodesmosomes. J Invest Dermatol 2010; 130(2): 500-510.
6. Garg V.K., Sinha S., Sarkar R. Glycolic acid peels versus salicylic- mandelic acid peels in active acne vulgaris and post-acne scarring and hyperpigmentation: a comparative study. Dermatol Surg 2009; 35:59-65.
7. Rizza L, Frasca G., Bonina C, Puglia C. Comparative in vivo study of the efficacy and tolerance of exfoliating agents using reflectance spectro-photometric methods. J Cosmet Sci. 2010; 61(3): 247-258.

Ирина ДЕЕВА — кандидат медицинских наук, врач-биофизик (Россия)